科研进展

Scientific Breakthroughs

        本刊编辑部(中国科学院北京 100864)

         中国科学院，国家科学技术奖

        

        由中科院物理所和清华大学物理系的科研人员组成的联合攻关团队，经过数年的不懈探索和艰苦攻关，最近成功实现了“量子反常霍尔效应”。

        这是国际上该领域的一项重要科学突破，其从理论研究到实验观测的全过程，都是由我国科学家独立完成的。“量子反常霍尔效应”是多年来该领域的一个非常困难的重大挑战，它与已知的量子霍尔效应具有完全不同的物理本质，是一种全新的量子效应；同时它的实现也更加困难，需要精准的材料设计、制备与调控。在磁性掺杂的拓扑绝缘体材料中实现“量子反常霍尔效应”，对材料生长和输运测量都提出了极高的要求：材料必须具有铁磁长程有序；铁磁交换作用必须足够强以引起能带反转，从而导致拓扑非平庸的带结构；同时体内的载流子浓度必须尽可能地低。由中科院物理所何珂、吕力、马旭村、王立莉、方忠、戴希等组成的团队和清华大学物理系薛其坤、张首晟、王亚愚、陈曦、贾金锋等组成的团队合作攻关，在这场国际竞争中显示了雄厚的实力。他们克服了薄膜生长、磁性掺杂、门电压控制、低温输运测量等多道难关，一步一步实现了对拓扑绝缘体的电子结构、长程铁磁序以及能带拓扑结构的精密调控，利用分子束外延方法生长出了高质量的Cr 掺杂（Bi,Sb）2Te3拓扑绝缘体磁性薄膜，并在极低温输运测量装置上成功地观测到了“量子反常霍尔效应”。相关研究结果发表在Science 上（相关图片请见封面）。

        

        中科院物理所/北京凝聚态物理国家实验室（筹）徐红星研究组发现金属纳米线等离激元的近场分布强烈依赖于纳米线周围的介电环境。通过增加银纳米线上覆盖的氧化铝介质层的厚度，纳米线上等离激元近场强度分布的周期增大，增加1 纳米氧化铝可引起近场分布周期增大90 纳米；通过增大纳米线周围环境的折射率，等离激元近场分布的周期也增大，环境的单位折射率变化可引起近场周期变化16 微米。通过分析纳米线等离激元的不同模式的传播常数和色散关系随介电环境的变化，解释了等离激元近场分布的高度可调控的原因。利用该特性，在银纳米线波导网络中通过改变氧化铝介质层的厚度，实现了对不同输出端光信号的调控。该研究对于实现等离激元纳米波导网络中光信号的精细调控和相关器件功能具有重要意义，也可用于发展相应的高灵敏度的传感器。相关结果发表在PNAS 上。

        

        中科院物理所/北京凝聚态物理国家实验室（筹）软物质物理重点实验室的刘雳宇特聘研究员与其合作者，利用微加工工艺在体外构建出一种模拟肿瘤细胞侵袭的三维微环境（如图所示），通过在该三维微环境中构建葡萄糖营养梯度并放置荧光转染过的乳腺癌细胞，同时结合生物共聚焦成像技术，定量比较了转移性肿瘤细胞MDA-MB-231 和非转移性肿瘤细胞MCF-7 的侵袭特性，并得到在特定葡萄糖浓度梯度下癌细胞进行侵袭的三维轨迹视图。

        在此研究过程中得到了如下的重要发现：（1）葡萄糖等浓度梯度将诱导转移性肿瘤细胞侵袭三维外基质，而非转移性肿瘤细胞则不受影响。这也证实了沃伯格效应（WarburgEffect），即细胞的新陈代谢途径从线粒体中丙酮酸氧化的有氧呼吸转变为细胞质中乳酸发酵的低能量效率的厌氧途径，恶性肿瘤内部因此呈现较高的酸性和低含氧量。随着时间的推移，肿瘤的内压力增大，将促使肿瘤细胞适应高压力的环境并寻求新的微环境，导致肿瘤细胞的转移；（2）肿瘤细胞群在侵袭细胞外基质时，领头细胞（leading cells）出现了交换周期性交换位置。研究人员认为，这可能表明细胞之间存在着相互协作的博弈行为；（3）细胞外间质中掺杂着的荧光颗粒表明，细胞群在侵袭过程中产生了力场。与以前所估计的排斥力相反，这种对细胞外间质的合力是指向细胞群自身的收缩力，并进一步证明肿瘤细胞在侵袭过程中“拉扯”细胞外基质。相关结果发表在PNAS 上。

        

        中科院半导体所半导体超晶格国家重点实验室赵建华研究团队近年来在提高（Ga,Mn）As居里温度方面取得了一系列重要进展。2011 年他们曾采用重Mn掺杂、微纳加工和低温退火相结合的办法，将（Ga,Mn）As薄膜居里温度提高到200K，改写了他们之前创造的191K的世界最高纪录，把（Ga,Mn）As向实际应用推进了一大步。最近与其研究者，率先采用Ga液滴自催化方法制备出全闪锌矿结构GaAs/（Ga,Mn）As核-壳磁性纳米线。他们首先利用Ga液滴自催化方法，通过三相线位移调控GaAs纳米线结构相变，在Si 衬底上生长出纯闪锌矿结构GaAs 纳米线。在此基础上，成功地制备出全闪锌矿结构GaAs/（Ga,Mn）As 径向异质结纳米线。这种GaAs/（Ga,Mn）As 核-壳纳米线是通过低温分子束外延技术在Ga 自催化生长GaAs 纳米线的侧面上外延生长铁磁性（Ga,Mn）As而形成的，有效地避免了MnAs第二相的产生以及闪锌矿与纤锌矿结构交替不均一晶体结构等问题。全闪锌矿结构GaAs/（Ga,Mn）As 核-壳磁性纳米线的成功制备为了解纳米尺度（Ga,Mn）As 的磁性质以及研发（Ga,Mn）As 基半导体纳米自旋电子器件奠定了重要基础。近期研究成果发表在Nano Lett.上。

        

        中科院合肥物质科学院固体物理所研究人员基于硅片在液相有机介质中的激光烧蚀（图a 左上插图）实现Si 与碳原子（或团簇）之间的碳化反应，进而采用选择性侵蚀，在室温下成功制备出SiC 纳米环（内径：3—10 纳米；外径：9—20纳米）（图a）。这种SiC 纳米环展现出明显的量子限制效应和强的蓝色发光特性（图b）；并且，在紫外区激发时，呈现反常的发光峰红移现象。进一步的合作研究，揭示了反常红移起因于量子限制效应与表面效应之间的综合作用。理论上曾预言，对于3 纳米以下尺寸的SiC 纳米颗粒，表面效应将决定其光学性质，固体所研究人员的结果首次在实验上证实了这一预言。这项工作也为独特纳米结构的碳化物材料提供了便捷的制备方法。相关工作发表在Adv. Mater.上。

        中科大地球和空间科学学院“青年千人”姚华建教授及其合作者采用“压缩感知”算法研究大地震破裂过程中能量的释放规律，该算法较传统台阵算法可以更为准确地确定稀疏分布的不同频率震源的空间位置。他们使用美国和日本的密集地震台站的资料，系统地研究了21 世纪发生的4 个震级最大（均超过8.5 级）的俯冲带逆冲大地震，发现这些大地震破裂过程中释放的不同频率的能量均随深度存在明显关系的变化：低频能量的释放主要位于俯冲板块的较浅部，但高频能量的释放主要来源于俯冲板块的较深部。

        该研究还系统地分析了这些大地震能量辐射与地震破裂所引发的断层滑移量及早期余震空间分布的关系。研究结果发现，俯冲板块的浅部（深度约在15 公里以上）是大地震所引发海啸的主要区域，通常伴随着很大的断层滑移，有的大地震甚至可产生几十米的滑移量。由于主震释放掉了俯冲板块浅部累积的大部分应力和应变，所以该深度区域发生的早期余震数目也相对较少。

        俯冲板块的中等深度区域（约在15—35 公里）是俯冲带主要的孕震区域，处于非稳定的状态，这一区域在大地震破裂过程中一般也会出现较大的断层滑移（如几米到十几米），通常在主震过程中释放大量的中等和较高频率（如0.1—0.4 赫兹）的能量，余震也主要集中在该区域。俯冲板块的较深部位置（约在35—45 公里）在地震破裂中产生的滑移量一般较小（几米或1 米以内），该区域是地震破裂中高频（如高于0.4 赫兹）能量释放的主要区域，主要可能是因为深部断层面上存在数量众多但尺度较小的不稳定区域，这些不稳定小区域在地震中被诱发发生破裂时释放出大量的高频能量。该研究结果对于认识俯冲带大地震的破裂规律具有重要的意义，对于用理论和数值计算等方法研究震源破裂过程有着重要的指导意义。该成果发表在PNAS 上。

        

        中科院深圳先进技术院医药所张春阳研究组通过整合SNAP/CLIP-Tag 翻译技术并结合全内反射荧光成像技术，实现了在单分子水平上对多个小泛素样修饰蛋白的同时检测。该方法不仅灵敏度高，而且还可以在各种不同生理条件下对小泛素样修饰蛋白水平进行比较，系统分析表明SUMO 系统采用多种方式来应对胞内外的各种刺激，这一新方法为蛋白质翻译后修饰相关研究提供了新的思路和方法。

        在同期进行的另一项研究工作中，该研究组又首次联合脂质体-量子点复合物和单分子检测技术实现了目标DNA的超灵敏检测。该方法无需进行目标扩增，检测限可达到10-18M，较传统的单颗粒量子点DNA探针灵敏度提高了3 个数量级，较荧光标记的微球DNA探针灵敏度提高了5 个数量级。另外，通过选用不同发射的量子点，此方法可以高灵敏地用于多种目标DNA分子的同时检测。相关研究成果分别发表在Angew.Chem.Int.Ed.和J.Am.Chem.Soc.上。

        

        由于其抗菌特性，纳米银被广泛应用于生产、生活的各个方面，然而目前对纳米银的抗菌活性和细胞毒性的分子作用机制并不完全清楚，特别是纳米银是否存在“颗粒效应”目前并没有定论。中科院生态环境中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室刘思金研究组研究发现纳米银可直接与RNA聚合酶结合，抑制聚合酶的转录能力，从而降低基因的表达水平。这种转录抑制效应并不依赖于银离子的毒性。小鼠的体内暴露研究发现，纳米银对胚胎时期红细胞前体细胞中RNA转录有显著的抑制作用，引发红细胞中血红蛋白水平降低，导致胎儿贫血，贫血是导致胚胎发育迟缓的机制之一。该研究证实纳米银可通过“木马”（Trojan horse）效应将银带入细胞，细胞内同时存在纳米颗粒和银离子，纳米银可直接与RNA聚合酶结合，通过“颗粒效应”抑制基因转录。该研究对揭示纳米银抗菌和产生细胞毒性的分子机制具有重要学术价值。相关研究成果发表在ACS Nano 上。

        

        中科院武汉病毒所王汉中研究组通过将小荧光分子标记到病毒成分上“与病毒同行”，可以了解单个病毒粒子在整个感染过程中的命运，为研究病毒的入侵机制提供了更为直观的实验数据。量子点是一种新型的纳米晶体荧光材料，已经被用于多种病毒的荧光标记和单颗粒示踪研究。但是现有方法存在着多种缺陷，限制了量子点在病毒单颗粒示踪，尤其是有囊膜病毒研究方面的应用。该研究组以量子点-DNA 探针特异性标记HIV 慢病毒的基因组RNA。随着基因组RNA 上包装信号与病毒衣壳蛋白的相互作用，量子点也被包装到病毒颗粒内部。研究证实，这种量子点包装策略对于病毒的进胞效率几乎没有影响，可以用于囊膜病毒的标记示踪。而且，由于量子点在膜融合之后仍然存在于病毒衣壳内，在病毒膜融合后期环节的示踪上有着潜在优势。该方法的建立有望推动纳米材料中病毒学研究中的应用和囊膜病毒侵染机制的研究。相关研究成果发表ACS nano 上。

        中科院动物所王海滨研究组与其合作者完成的研究结果发现，Wnt 信号通路受体Frizzled5 缺失导致的胎盘发育缺陷和Gcm1 缺失时的胎盘缺陷类似。Gcm1 在分支位点上调Fzd5 的表达，表达上调的Fzd5 又在分支位点维持Gcm1 的表达，Gcm1 和Fzd5 之间的正向反馈回路是滋养层细胞上皮正常折叠和分支所必需的。同时，Fzd5-Gcm1 介导的信号通路也能启动滋养层细胞之间细胞连接的解离，这是启动分支过程所必需的。另外，Fzd5 介导的信号通路能上调某一生长因子的表达，这一生长因子能刺激血管生长，可能吸引胎儿血管向分支绒毛内的侵入。最后，Gcm1-Fzd5 介导的信号通路在人滋养层细胞分化的过程中也起重要作用。这一研究不仅使我们对小鼠胎盘发育过程中分支发生的基本原理有了更深刻的认识，也具有重要的临床意义，因为这一信号通路的异常会导致滋养层细胞相关的疾病，如先兆子痫等。

        相关研究成果发表在PLOS Biol.上。

        

        中科院上海生科院神经科学所吕海东研究组的研究表明，背侧和腹侧通路都存在视觉运动信息的处理，而不同通路的处理可能服务于不同的功能目的。位于腹侧通路中的视皮层V4 区被认为主要处理颜色和形状信息，对于它在运动信息处理中的作用并不清楚。通过运用基于内源信号的光学成像技术，李培超和朱树德等人在猴的V1、V2 和V4 记录了这3 个区域对运动方向的反应，首次发现了V4区存在具有运动方向特异性的方向选择性功能柱（直径约0.3mm）。

        这些功能柱通常分布在V4 内部的几个亚区，并且与朝向和颜色选择性功能柱有部分重叠。基于方向选择性功能图，他们进一步用单细胞记录的方法研究了功能柱内部的神经元活动，其结果进一步证实了功能柱内部方向选择性神经元的聚集及其柱状结构。这项研究首次在腹侧通路发现了对运动反应的功能结构。

        这一结果提示背侧和腹侧通路更适合于按照其处理信息的目的来划分，而不是简单地按处理信息的属性划分。这两条通路可以处理和利用相同属性的信息（如运动信息），而服务于不同的目的（如识别物体的运动，或识别运动物体的形状）。相关研究成果以封面文章发表在Neuron 上。

        中科院上海生命科学院营养科学所宋海云研究组与其合作者通过研究，利用转基因果蝇库进行遗传学筛选，从中发现了Wnt/Wingless 信号通路的新调节因子并揭示了其中的调控机理。果蝇由于其丰富的遗传操纵手段和短暂的生命周期，经常被用作筛选新基因的体内模型。然而，目前流行的RNAi筛选常会遇上以下困难：不能发现功能冗余基因；敲低基因功能的效率不一；脱靶（off-target）影响其他基因功能。针对这些问题，该研究组合作者挑选了与细胞生长相关的基因，逐一克隆和制备转基因过表达果蝇，并用于筛选Wnt/Wingless 信号通路中新的调控基因。在初步筛选的基础上，该研究组对发现的候选基因进行了验证，确定了3 个新调节因子。博士生黄大舜和尹定子对其中一个调节因子Nek2 的调控机理进行了深入研究，发现Nek2 通过磷酸化修饰关键蛋白Dishevelled 影响信号的传递。有趣的是，Nek2 对Dishevelled 的磷酸化有双重作用：对其N端的修饰能增强Dishevelled 活性和促进信号传递；在信号强度超过一定阈值后通过对其C端的多重磷酸化介导Dishevelled 的降解和抑制信号通路的过度激活。通过这种双重调控，既能在信号通路开启时快速传递信号，又能防止信号通路不适当地持续激活，从而保证Wingless 信号通路对下游基因表达的精细调控。最后，黄大舜还找到了与Nek2 有冗余功能的基因dco，在同时降低Nek2 和dco 的功能时，会严重阻碍Wingless 信号通路下游基因的表达和果蝇的器官发育。相关研究成果发表在Dev. Cell 上。

        

        中科院昆明动物所宿兵研究组博士研究生李明通过与世界数十家科研单位合作，整合多个欧亚人群的数据，开展了人群间复杂疾病遗传相关性分析的比较，以检验上述假说。该研究的前一部分工作主要集中在对欧美人群中一种复杂精神疾病——双向情感障碍的遗传学分析上。他们通过对欧美人群大样本量（N>60 000）的病例——对照研究、大脑结构以及功能核磁共振分析，鉴定了一个欧洲人群中新的双向情感障碍易感基因CREB1。研究发现，该基因区域包含了大量高度连锁的，且与双向情感障碍显著相关的单核苷酸多态位点（SNP），并可能影响海马功能从而导致疾病发生。基因表达分析进一步提示，这些SNP可以显著影响CREB1mRNA的表达。然而，这些CREB1 易感SNP位点在欧洲大陆以外的大部分人群中（尤其是东亚人群）并不呈现多态性（以rs6785 为例，如图），其风险等位基因在这些人群中均不存在。为了解释这种现象产生的可能原因，他们利用千人基因组数据，对CREB1及其邻近基因在欧洲和中国汉族人群中进行了群体遗传学分析。结果发现，CREB1 的一个“邻居”基因——CCNYL1 在欧洲人群中受到强烈的正选择，但在中国汉族人群中并不受选择。因此，他们推论，在欧洲人群中特有的CREB1 的双向情感障碍易感SNP位点可能是由于“邻居”基因CCNYL1 受到选择而发生的“遗传搭车”效应。换言之，CREB1 在欧洲人群中风险等位基因频率的增加是CCNYL1 适应性进化带来的“负效应”，即遗传负荷。该研究进一步支持了由自然选择造成的群体历史差异可能会影响某些复杂疾病易感性的遗传异质性，而这也可能是目前在不同种族的人群中相关性分析重复结果很差的重要原因之一。相关研究结果发表在Mol. Psychiatry 上。

        中科院动物所赵勇研究组与其合作者近期研究结果表明，Wip1 在中性粒细胞中高表达。应用Wip1 基因缺失小鼠为实验模型研究发现，Wip1 基因缺失导致小鼠骨髓与外周血中性粒细胞数目明显增多，表现为中性粒细胞增多症特点，并且细胞呈现超成熟状态，其吞噬功能和产生活性氧的功能也明显增强。体内和体外实验证明，Wip1 内源性负向调控骨髓干细胞向中性粒细胞方向的定向发育分化。进一步分子机制研究证明，Wip1 这种调节作用不依赖于p53 信号通路，而主要是通过负调控p38-STAT1-C/EBP信号通路来调节粒细胞的发育分化。Wip1 负调控中性粒细胞的发育分化与成熟将为有效调控中性粒细胞分化提供了新靶分子，为相关疾病的治疗提供了新线索。相关研究成果在Blood 上。

        中科院上海生科院生物化学与细胞生物学所裴钢研究组揭示了类风湿性关节炎发病及TH17 细胞分化的新机制，为类风湿性关节炎的诊断和治疗提供了新的思路。研究人员发现具有多重功能的信号蛋白b 抑制因子1（β-arrestin1）的表达在活动期类风湿性关节炎患者的外周血和滑液CD4+ T细胞中显著上调，并与疾病的严重程度正向相关。在胶原诱导的小鼠关节炎模型中，敲除β-arrestin1 可以明显缓解疾病的病情。

        进一步的研究发现，β-arrestin1正向调控转录因子STAT3 的激活，进而促进TH17 细胞分化。该项研究不仅揭示了β-arrestin1 在类风湿性关节炎发病中的调控机制，并且为包括该疾病在内的自身免疫性疾病的治疗提供了可借鉴的新策略。相关研究成果发表在PNAS 上。

        中科院生物物理所刘志杰研究组与清华大学饶子和课题组合作首次报道了正布尼亚病毒（Orthobunyavirus genus）的核蛋白（N）和单链RNA复合物的晶体结构，阐述了N蛋白保护病毒基因组RNA的分子机制，为此种属病毒疾病的预防和治疗提供了有力的理论基础。他们分别从正布尼亚病毒属的两种代表性病毒Leanyer virus 和Bunyamwera virus 的N蛋白入手，分别解析了Leanyer-N及Bunyamwera-N结合单链RNA的复合物晶体结构。两

        

        种病毒N蛋白与RNA复合物的三维结构既有高度的相似性（蛋白主链Cα的RMSD仅为1.4 ），在结合臨NA的模式上又有显著的特异性（Leanyer-N四聚体结合44-nt RNA，Bunyamwera-N四聚体结合40-nt RNA）。从结构中可以清晰发现，N蛋白由N端和C端两部分结构域组成，在它们中间会形成了强烈的正电荷沟槽，此部位结合并保护单链病毒RNA。同时，在N蛋白的N端和C端分别伸出约20 个氨基酸的柔性手臂，分别搭在前后相邻的两个N蛋白上，稳定蛋白的多聚化形式。四聚体内环处形成的连续的正电荷沟槽结合并保护病毒RNA链。

        体外的负染-冷冻电镜实验结果也清晰表明，随着RNA链长度的增加，N蛋白结合在RNA 链上并形成一条线性的不规则病毒RNP。此外，还解析了体外重组的N蛋白和单链 DNA复合物的晶体结构，类似于N-RNA复合物模型，进一步阐述该N蛋白结合病毒基因组的模式。该 成果从分子层次阐述了正布尼亚病毒基因组的保护机理，为理解其生活模式和预防此类疾病做出重要 贡献。相关研究成果发表在PNAS 上。

         中科院遗传与发育生物学所韩方普研究组长期从事植物着丝粒的表观遗传学研究，曾在植物中首 次发现着丝粒的失活现象并初步分析失活着丝粒的调控机制。由于着丝粒的特殊表观遗传学调控机 制，植物着丝粒的DNA序列暂不能直接用于植物 人工染色体的构建。这也是植物人工染色体构建 方法不同于人类等人工染色体的策略。为了更好 地研究植物着丝粒的结构与功能，特别是着丝粒 是如何形成的？该研究组利用玉米三号染色体特 殊材料，发现来自玉米三号染色体的片段可以稳 定遗传并未检测到玉米着丝粒的重复序列（CentC 和CRM），但具有着丝粒功能分子标记如CENH3 和CENPC 以及组蛋白磷酸化的信号。CENH3- ChiP-Seq 分析结果表明，玉米3 号染色体长臂上一 段常染色质区域（区域大小为350kb）参与并形成 了功能着丝粒，序列分析350kb 区域含有22 个基 因，其中11 个基因与CENH3 紧密结合。相关研究 结果发表在PNAS 上。