目前我国疾病谱已从传染病为主转向复杂性疾病为主。疾病发病机制复杂，病人个性差异大、药物不具备敏感人群的个性化特征，导致药物平均有效率低，支出浪费巨大。中科院战略性先导科技专项（A类）“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”（简称个性化药物先导专项）的核心是明确现有药物的敏感人群，提高疗效、降低毒性；针对敏感人群研发适合规模人群的个性化新药，大大减少用药浪费，降低用药成本。个性化药物研究的重大科技布局，是实现基础生命科学、药物研发和临床医学三者之间无缝衔接与有机转化的重要举措，对我国抢占精准医疗战略制高点意义重大。
（1） 革新药物研发模式，引领药物研发新浪潮。个性化药物研发模式是继基于疾病表型和基于疾病基因型研发模式后的第 3 种研发模式，是国际上未来 10-20 年必将采用的新药研发模式。本专项的实施将实现“从疾病分子分型到个性化药物”的研发模式改革，产生一批药物研究的新理论、新方法、新技术，引领我国药物研发的未来，革新现有的药物研发模式，使我国在迎接国际新药研发的第 3 次浪潮中处于发达国家同等水平，为彻底改变我国医药创新的落后面貌奠定扎实的科技基础。
（2） 提升我国药物研究的原始创新能力和国际竞争力，占据未来国际生物医药科技制高点。新药研发是一项技术密集而高度集成的系统化科技创新活动，涉及生命科学的各个领域。药学研究采用了生命科学的知识、方法和技术，也同样促进了生命科学各个领域的发展。个性化药物研发比传统药物研发所需的知识、方法和技术更为深入。本专项在个性化药物筛选技术发展、药物作用的分子机制研究、新生物标志物发现和针对重大疾病的个性化药物发现过程中，将应用到分子、细胞、结构生物学等传统生命科学知识，还将应用到最近发展的生命组学、系统生物学、结构生物学等新兴学科的知识，在此基础上发展新理论、新方法和新技术。研究结果将产生新的信号转导通路、生物网络以及基因和蛋白的新功能，进一步丰富生命科学的知识。本专项将占据国际生物医药科技未来制高点，为彻底改变我国新药研发的落后面貌作好科学和技术的战略储备。
（3） 针对中国人高发的重大复杂性疾病，研制利国利民的良药。随着社会经济发展，以及人口老龄化的加速，肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经精神疾病等复杂性疾病对我国人群健康构成主要威胁，对社会可持续发展带来巨大挑战，迫切需要针对复杂性疾病创制疗效好、百姓欢迎的新药好药，这是普惠健康的重大需求，也是惠顾民生的最大热点。以上述复杂性疾病为对象，启动个性化药物先导专项，将产生一批靶标、生物标志物和性能优良的个性化药物，真正实现具体的病人使用合适的药物，提高疗效，降低毒副作用，造福人民，带动我国医药产业发展；同时可以减少医疗资源浪费，降低我国医保压力。
2 取得的进展专项启动实施以来，搭建了肿瘤、代谢性疾病、神经精神疾病、自身免疫性疾病等个性化药物研究平台及技术体系，构建了100 余例人源化肝癌、胃癌、胰腺癌的人源性肿瘤组织异种移植（PDX）模型。特别在个性化新药研究方面，目前共有 9 个候选新药处于临床研究阶段、1 个候选新药申报临床研究、22 个候选新药处于临床前研究阶段。具体而言，抗老年痴呆候选新药 971 处于临床 Ⅲ 期，抗抑郁候选新药奥生乐赛特处于临床 Ⅱ 期，分子靶向受体酪氨酸激酶 FGFR/VEGFR/PDGFR 三靶抑制剂 AL3810、新型喜树碱类衍生物盐酸希明替康、新型 ALK 二代抑制剂丁二酸复瑞替尼 SAF-189s、新型 PARP1 抑制剂希明哌瑞、难治性或复发多发性骨髓瘤抑制剂倍赛诺他 5 个抗肿瘤候选新药处于临床 Ⅰ 期，治疗系统性红斑狼疮候选新药马来酸蒿乙醚胺（SM934） 处于临床 Ⅰ 期，抗肺动脉高压候选新药 TPN171 处于临床 Ⅰ 期，抗肿瘤候选新药 c-Met 抑制剂谷美替尼（SCC244） 已申报临床研究，10 个抗肿瘤候选新药、1个自身免疫性疾病候选新药、6 个代谢性疾病候选新药、5 个神经精神性疾病候选新药处于临床前研究阶段。专项重点针对上述临床研究或临床前研究阶段的候选新药，开展了疗效敏感和疗效监控的生物标志物等个性化特征研究，在个性化药物研究上取得了重要突破。
（1） 发现一批指征抗肿瘤药物疗效和毒性的生物标志物。明确了胃癌、甲状腺癌和肝癌是 AL3810 的敏感瘤种，在近 40 例胃癌模型中探明了AL3810 的敏感群体，发现了数个与其敏感性密切相关的基因，正在开展相关生物学功能验证。构建了盐酸希明替康腹泻毒性反应小鼠模型，借助该模型揭示了参与该类药物腹泻的免疫应答关键通路，验证了能减少腹泻发生的联合用药策略，提出了潜在的毒性标志物 1 个，正在启动临床样本验证。在 ALK 基因融合导致 ALK 异常激活的肿瘤亚群中，发现细胞凋亡是丁二酸复瑞替尼与药效相关的核心细胞生物学事件，发现下游关键蛋白 1 个，是潜在的疗效监控标志物。发现细胞周期 G1/S 期阻滞是谷美替尼与药效相关的核心细胞生物学事件，c-Myc 水平降低是关键分子事件，采用动物模型验证了 c-Myc 是潜在的疗效监控标志物。
（2） 发现抗老年痴呆候选新药971疗效监控标志物。临床研究证实 971 抗老年痴呆药效确切，作用机制独特，验证了其靶向 Aβ 抗 AD 的作用机制，通过 Aβ-PET 方式进行敏感人群筛查和疗效监控，确证了脑脊液Aβ/tau、血液 ApoE4、血液外泌体 Aβ/tau 为疗效监控标志物，并通过 FDG-PET 方式指征病程进展，有望成为具有世界影响的中国原创抗老年痴呆个性化新药。
（3） 取得新机制、新靶标发现研究成果。首次揭示细胞因子受体家族成员——白血病抑制因子受体（LIFR）的反馈激活是导致组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂实体瘤治疗失败的原因，发现了基于机制的联合用药策略，对 HDAC 抑制剂治疗其他实体瘤具有普遍的指导意义。以 SPOP 与蛋白质相互作用为靶标，根据 SPOP 识别底物多肽的复合物晶体结构的特点，综合应用基于结构的虚拟筛选策略、药物化学合成优化等技术手段，获得能够与 SPOP 结合的小分子化合物。该项研究为 SPOP 能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证，同时为 SPOP 抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了不同于激酶抑制剂的新方向。
3 独创性专项针对复杂性疾病分子机制、患者个性化差异与药物敏感机制、药物分层特征与个性化用药模式等科学问题，以恶性肿瘤和代谢性疾病等中国人群高发、异质性强、危害大的复杂性疾病为切入点，通过勾勒疾病生物标志物和靶标研究区分敏感病人、明确治疗依据，实现患者分群；对临床（前）研究药物以及候选先导化合物进行个性化特征研究，实现现有药物的敏感病人个性化治疗，并依据所发现新生物标志物与靶标，开展个性化新药的研发，实现药物分层。以疾病为主线，结合“生物标志物和靶标发现的现有药物个性化和个性化新药研发”（患者分群、药物分层）技术路线，设置了抗肿瘤药物的个性化分层研究、肿瘤个性化药物研究、代谢性疾病药物分层与生物标志物、代谢性疾病个性化药物研究、个性化药物核心资源系统与可持续应用研究 5 个项目，核心是明确现有药物的敏感人群和耐受人群，提高疗效、降低毒性，针对敏感人群研发适合规模人群的个性化新药；在此基础上，整合、完善、新建个性化药物研究关键资源平台、技术平台和信息平台，建设中科院个性化药物研究中心。综上，本专项具有以下重要创新点。
（1） 研究策略。系统性、规模化开展中国人群恶性肿瘤、自身免疫性疾病、Ⅱ 型糖尿病和神经精神性疾病的个性化药物研发，研究模式具有示范、带动作用。
（2） 技术体系。实现深度测序、疾病组学、海量数据挖掘、大规模细胞培养、个性化药物筛选和设计等技术的集成。
（3） 组织模式。以疾病为主线科学布局，基础生命科学、药物研究和临床医学有机衔接，丰富转化医学的研究内涵。
（4） 建设国际一流的“个性化药物研究中心”。建设个性化药物研究的关键核心资源库和共享信息系统，集成“临床-基础研究-药物研发”的全套个性化药物研究资源和数据信息，为个性化药物研究的可持续发展奠定物质基础。
4 对产业的意义专项建立的个性化药物研发模式是未来 10-20 年国际上必将广泛采用的新药研发模式，是继基于疾病表型和基于疾病基因型研发模式之后的第 3 种研发模式，也是未来国际新药研发趋势。个性化药物研发将解决中国人群复杂性重大疾病的个性化用药问题，进行个性化药物研究方面的前瞻部署，与国际同步进行个性化药物研究，研发一批个性化新药重大产品，符合“精准医疗”这一国际科技发展趋势，符合国家战略需求和生物医药产业发展需求，更是人民普惠医疗的迫切需求，个性化药物先导专项是中科院面向世界科技前沿、面向国民经济主战场、面向国家重大战略需求而进行的具有前瞻性、战略性的重大科技布局。
5 对我国学科、产业推进、人才培养等未来部署的建议个性化药物研发模式符合精准医疗理念，是未来将广泛采用的新药研发模式。围绕个性化药物研究，在未来学科发展中，应充分注重生命科学、药学、临床医学的有机衔接，注重个性化药物研究资源和信息共享，并在国家政策层面探索建立个性化新药评审新准则。
（1） 深入贯彻个性化药物精准治疗理念。新药研发中重点关注复杂性疾病生物标志物、新药研发和临床应用三者之间的紧密衔接，通过多学科的交叉整合，实现向上游延伸提高生命科学基础研究的水平，向下游拓展促进新药的研发能力，打破基础生物学、基础医学、药物研发和临床应用之间的分隔，实现“从实验室到临床”“临床反馈实验室”双向、开放的个性化新药研发模式，开辟一条从基础研究直达临床应用的药物创新途径，引领我国创新药物的跨越发展。
（2） 建设“个性化药物研究中心”。建设包括临床肿瘤生物样本、PDX、PDC、糖尿病患者生物样本等在内的核心实体资源系统，以及包括中国人群肝癌、胃癌、糖尿病的分子分型的遗传信息、组学信息、生物标志物与靶点信息、药物相互作用信息等在内的信息数据系统，凝聚、保存专项实施中形成的人才、成果、资源，避免科技资源分散，实现个性化药物研究的可持续发展。
（3） 革新个性化新药评审政策。药物研究有其特殊性，个性化研究离不开临床研究，研究进程与临床研究计划的衔接，与药品监管部门的审评政策密切相关。个性化药物研究模式对药品审评政策提出新要求，需要加强与药品监管部门的沟通交流，开展相关政策研究，探索提出个性化新药评审新准则，加速研究成果向临床转化。
（依托单位：中科院上海药物所）
专家点评个性化药物研究属于国际前沿领域，是目前欧美各国科学研究的热点，国际竞争性强。中科院在创新药物研发、相关基础生物学领域研究方面已有深厚积累，取得了国内外瞩目的科研成果，拥有一支学科齐全、结构合理的优势团队。个性化药物先导专项是衔接基础生物学和医学的转化出口，对推动生物医药产业和满足人口健康需求意义重大，在国内尚无相关科技专项的重点支持，符合A 类战略先导科技专项的定位。
该专项切入点明确，有重大突破的可能性。关键核心科技问题清晰且相互关联，也是不同疾病领域的共性科学问题，可对其他疾病领域起到示范和带动作用。另外，中国是发展中国家，该项目产出的个性化药物对缓解医保压力、为老百姓提供吃得起的好药有重要意义。
点评专家
王小凡 美国杜克大学医学中心终身讲席教授，中国国务院侨办海外专家咨询委员会委员。生物化学领域主要学术杂志 Journal of Biological Chemistry 的第一位亚裔副主编，还担任 Cell、Nature 等 30 余种国际顶尖杂志的评委或编委，是海外华人生物学家的领军人物之一.2012-2013 年担任美洲华人生物科学学会（Society ofChinese Bioscientists in America）会长，是担任该职务的首位大陆出生的学者。王小凡研究组在转化生长因子家族蛋白与癌症的发生、DNA 损伤、血管新生、转移及相关癌症生物学方面取得了令人瞩目的成绩，先后发表 90多篇论文，其中在 Cell、Nature、Science、PNAS 等杂志上发表 20 余篇。
专家点评精准医疗是世界范围内生物医学研究和药物开发的前沿。美国政府，包括美国国家卫生研究院（NIH），已经将“精准医疗”作为资助重点之一。全球范围积极推进“精准医疗”将在多方面产生持久的影响，包括深入了解复杂的人类疾病，更有效地利用现有治疗方法改善人类健康、降低医疗成本，以及开发高效的新疗法。
个性化药物先导专项针对中国人的复杂重大疾病，协同我国生命科学、药物科学、临床研究，设计目标、路径、方法、依托队伍和条件，具有国际先进性和计划可行性。中科院在国家创新药物研发领域一直发挥着核心、引领和带头作用，在疾病分子机制研究、生物标志物发现及相关平台建设方面具有深厚积累。调动这些领域的优势研究力量，充分挖掘利用中科院的国家化合物样品库、临床组织样本库、数据库等研究资源，有效整合业已建立的技术平台，将使中科院具备强大的竞争优势。
该专项符合A 类战略性先导科技专项的“重大公益性关键核心科技问题”要求；抓住新药研发的第 3 次浪潮机遇，与发达国家同步开展新模式下的药物研发。个性化药物研究需要生命科学基础研究与临床结合，药物研发与生命科学前瞻理论、新方法结合，新药发现与老药相结合，符合A 类战略性先导科技专项“促进技术变革和新兴产业的形成发展，服务我国经济社会可持续发展”的定位要求，在实现关键的新药研发目标和推动国家经济社会发展方面有显著贡献。
点评专家
王少萌 美国密歇根大学医学、药理学和药物化学教授，密歇根大学治疗创新中心主任。世界顶级药物化学期刊 Journal of Medicinal Chemistry 联合主编。美国国家发明家学院的当选院士，并获得密歇根大学杰出大学创新奖。入选我国“千人计划”.发现并推进6种新型抗癌药物进入临床阶段。